Humant beta-amyloid (1-42) protein, også kendt som Aβ 1-42, er en nøglefaktor til at låse op for mysterierne bag Alzheimers sygdom.Dette peptid spiller en central rolle i dannelsen af amyloide plaques, gådefulde klynger, der beskadiger hjernen hos Alzheimers patienter.Med en destruktiv effekt forstyrrer det neuronal kommunikation, udløser inflammation og inducerer neurotoksicitet, hvilket fører til kognitiv svækkelse og neurale skader.At undersøge dets aggregerings- og toksicitetsmekanismer er ikke kun afgørende;det er en spændende rejse mod at løse Alzheimers puslespil og udvikle fremtidige terapier.
Aβ 1-42 er et peptidfragment på 42 aminosyrer, der er afledt af spaltningen af amyloid-precursorproteinet (APP) med β- og y-sekretaser.Aβ 1-42 er en af hovedkomponenterne i de amyloide plaques, der akkumuleres i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom, en neurodegenerativ lidelse karakteriseret ved kognitiv svækkelse og hukommelsestab.Aβ 1-42 har vist sig at have forskellige funktioner og anvendelser inden for biologisk og biomedicinsk forskning, såsom:
1. Neurotoksicitet: Aβ 1-42 kan danne opløselige oligomerer, der er i stand til at binde til og forstyrre funktionen af neuronale membraner, receptorer og synapser.Disse oligomerer kan også inducere oxidativt stress, inflammation og apoptose i neuroner, hvilket fører til synaptisk tab og neuronal død.Aβ 1-42-oligomerer anses for at være mere neurotoksiske end andre former for Aβ, såsom Aβ 1-40, som er den mest udbredte form af Aβ i hjernen.Aβ 1-42 oligomerer menes også at være i stand til at formere sig fra celle til celle, svarende til prioner, og udløse fejlfoldning og aggregering af andre proteiner, såsom tau, som danner neurofibrillære sammenfiltringer ved Alzheimers sygdom.
Aβ 1-42 betragtes bredt som den Aβ-isoform med den højeste neurotoksicitet.Adskillige eksperimentelle undersøgelser har vist neurotoksiciteten af Aβ 1-42 ved hjælp af forskellige metoder og modeller.For eksempel har Lesné et al.(Brain, 2013) undersøgte dannelsen og toksiciteten af Aβ-oligomerer, som er opløselige aggregater af Aβ-monomerer, og viste, at Aβ 1-42-oligomerer havde en stærkere skadelig virkning på neuronale synapser, hvilket førte til kognitiv tilbagegang og neuronalt tab.Lambert et al.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) fremhævede neurotoksiciteten af Aβ 1-42 oligomerer og fandt ud af, at de havde en stærk toksisk virkning på centralnervesystemet, muligvis ved at påvirke synapser og neurotransmittere.Walsh et al.(Nature, 2002) viste den hæmmende effekt af Aβ 1-42 oligomerer på hippocampus langtidspotentiering (LTP) in vivo, som er en cellulær mekanisme, der ligger til grund for indlæring og hukommelse.Denne hæmning var forbundet med hukommelses- og indlæringsvanskeligheder, hvilket understregede virkningen af Aβ 1-42-oligomerer på synaptisk plasticitet.Shankar et al.(Nature Medicine, 2008) isolerede Aβ 1-42 dimerer direkte fra Alzheimers hjerner og viste deres effekt på synaptisk plasticitet og hukommelse, hvilket gav empirisk bevis for neurotoksiciteten af Aβ 1-42 oligomerer.
Derudover har Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) udførte transkriptomik og proteomisk analyse af Aβ 1-42-induceret neurotoksicitet i SH-SY5Y neuroblastomceller.De identificerede adskillige gener og proteiner, der var påvirket af Aβ 1-42 i veje relateret til apoptotisk proces, proteintranslation, cAMP katabolisk proces og respons på endoplasmatisk retikulumstress.Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) undersøgte rollen af ekstracellulær Zn2+ i Aβ 1-42-induceret neurotoksicitet ved Alzheimers sygdom.De viste, at Aβ 1-42-induceret intracellulær Zn2+ toksicitet blev accelereret med aldring på grund af aldersrelateret stigning i ekstracellulær Zn2+.De foreslog, at Aβ 1-42 udskilt kontinuerligt fra neuronterminaler forårsager aldersrelateret kognitiv tilbagegang og neurodegeneration via intracellulær Zn2+ dysregulering.Disse undersøgelser tyder på, at Aβ 1-42 er en nøglefaktor i at mediere neurotoksicitet og sygdomsprogression i Alzheimers sygdom ved at påvirke forskellige molekylære og cellulære processer i hjernen.
2. Antimikrobiel aktivitet: Aβ 1-42 er blevet rapporteret at have antimikrobiel aktivitet mod forskellige patogener, såsom bakterier, svampe og vira.Aβ 1-42 kan binde til og forstyrre membranerne i mikrobielle celler, hvilket fører til deres lysis og død.Aβ 1-42 kan også aktivere det medfødte immunsystem og rekruttere inflammatoriske celler til infektionsstedet.Nogle undersøgelser har antydet, at akkumulering af Aβ i hjernen kan være en beskyttende reaktion på kroniske infektioner eller skader.Imidlertid kan overdreven eller dysreguleret produktion af Aβ også forårsage collateral skade på værtsceller og væv.
Aβ 1-42 er blevet rapporteret at udvise antimikrobiel aktivitet mod en række patogener, såsom bakterier, svampe og vira, såsom Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans og Herpes simplex virus type 1, ved at interagere med deres membraner og forårsager deres afbrydelse og lysis.Kumar et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) demonstrerede denne effekt ved at vise, at Aβ 1-42 ændrede membranpermeabiliteten og morfologien af mikrobielle celler, hvilket førte til deres død.Ud over dets direkte antimikrobielle virkning kan Aβ 1-42 også modulere det medfødte immunrespons og rekruttere inflammatoriske celler til infektionsstedet.Soscia et al.(PLoS One, 2010) afslørede denne rolle ved at rapportere, at Aβ 1-42 stimulerede produktionen af pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, såsom interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) og makrofag inflammatorisk protein-1 alfa (MIP-1α), i mikroglia og astrocytter, de vigtigste immunceller i hjernen.
Figur 2. Aβ-peptider har antimikrobiel aktivitet.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Alzheimers sygdom-associeret amyloid beta-protein er et antimikrobielt peptid. PLoS One . 3. marts 2010; 5(3):e9505.)
Mens nogle undersøgelser har antydet, at akkumulering af Aβ i hjernen kan være en beskyttende reaktion på kroniske infektioner eller skader, da Aβ kan fungere som et antimikrobielt peptid (AMP) og eliminere potentielle patogener, forbliver det komplekse samspil mellem Aβ og mikrobielle elementer en emne for undersøgelse.Den sarte balance fremhæves af forskningen fra Moir et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), som antyder, at ubalanceret eller overdreven Aβ-produktion utilsigtet kan skade værtsceller og væv, hvilket afspejler den indviklede dobbelte natur af Aβs roller i infektion og neurodegeneration.Overdreven eller dysreguleret produktion af Aβ kan føre til dets aggregering og aflejring i hjernen, der danner toksiske oligomerer og fibriller, der forringer neuronal funktion og inducerer neuroinflammation.Disse patologiske processer er forbundet med kognitiv tilbagegang og hukommelsestab i Alzheimers sygdom, en neurodegenerativ lidelse karakteriseret ved progressiv demens.Derfor er balancen mellem de gavnlige og skadelige virkninger af Aβ afgørende for at opretholde hjernens sundhed og forhindre neurodegeneration.
3. Jerneksport: Aβ 1-42 har vist sig at være involveret i reguleringen af jernhomeostase i hjernen.Jern er et væsentligt element for mange biologiske processer, men overskydende jern kan også forårsage oxidativ stress og neurodegeneration.Aβ 1-42 kan binde til jern og lette dets eksport fra neuroner via ferroportin, en transmembran jerntransportør.Dette kan hjælpe med at forhindre jernophobning og toksicitet i hjernen, da overskydende jern kan forårsage oxidativ stress og neurodegeneration.Duce et al.(Cell, 2010) rapporterede, at Aβ 1-42 bandt til ferroportin og øgede dets ekspression og aktivitet i neuroner, hvilket førte til reducerede intracellulære jernniveauer.De viste også, at Aβ 1-42 reducerede ekspressionen af hepcidin, et hormon, der hæmmer ferroportin, i astrocytter, hvilket yderligere øgede jerneksporten fra neuroner.Imidlertid kan jernbundet Aβ også blive mere tilbøjelig til aggregering og aflejring i det ekstracellulære rum, hvilket danner amyloide plaques.Ayton et al.(Journal of Biological Chemistry, 2015) rapporterede, at jern fremmede dannelsen af Aβ-oligomerer og fibriller in vitro og in vivo.De viste også, at jernkelering reducerede Aβ-aggregering og aflejring i transgene mus.Derfor er balancen mellem de gavnlige og skadelige virkninger af Aβ 1-42 på jernhomeostase afgørende for at opretholde hjernens sundhed og forhindre neurodegeneration.
Vi er en polypeptidproducent i Kina, med flere års moden erfaring i polypeptidproduktion.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. er en professionel producent af polypeptidråmaterialer, som kan levere titusindvis af polypeptidråmaterialer og også kan tilpasses efter behov.Kvaliteten af polypeptidprodukter er fremragende, og renheden kan nå op på 98%, hvilket er blevet anerkendt af brugere over hele verden. Velkommen til at konsultere os.
