Cagrilintide er et syntetisk peptid, der efterligner virkningen af amylin, et hormon, der udskilles af bugspytkirtlen, og som regulerer blodsukkerniveauer og appetit.Den er sammensat af 38 aminosyrer og indeholder en disulfidbinding.Cagrilintid binder sig til både amylinreceptorer (AMYR) og calcitoninreceptorer (CTR), som er G-proteinkoblede receptorer udtrykt i forskellige væv, såsom hjernen, bugspytkirtlen og knoglerne.Ved at aktivere disse receptorer kan cagrilintid reducere fødeindtagelsen, sænke blodsukkerniveauet og øge energiforbruget.Cagrilintid er blevet undersøgt som en potentiel behandling for fedme, en metabolisk lidelse karakteriseret ved overskydende kropsfedt og øget risiko for diabetes, hjerte-kar-sygdomme og kræft.Cagrilintide har vist lovende resultater i dyreforsøg og kliniske forsøg, der viser betydeligt vægttab og forbedret glykæmisk kontrol hos overvægtige patienter med eller uden type 2-diabetes.
Figur 1. Homologimodel af cagrilintid (23) bundet til AMY3R.(A) N-terminal del af 23 (blå) er dannet af en amfipatisk a-helix, dybt begravet i TM-domænet af AMY3R, mens den C-terminale del er forudsagt at antage en udvidet konformation, der binder den ekstracellulære del af receptor.(29,30) Fedtsyren knyttet til N-terminalen af 23, prolinrester (som minimerer fibrillering), og det C-terminale amid (essentielt for receptorbinding) er fremhævet i stick-repræsentationer.AMY3R dannes af CTR (grå) bundet til RAMP3 (receptoraktivitetsmodificerende protein 3; orange).Den strukturelle model blev skabt ved hjælp af følgende skabelonstrukturer: en kompleks struktur af CGRP (calcitoninreceptorlignende receptor; pdb-kode 6E3Y) og en apo-krystalstruktur af 23-rygraden (pdb-kode 7BG0).(B) Zoom op af 23, der fremhæver den N-terminale disulfidbinding, en intern saltbro mellem rest 14 og 17, et "leucin lynlås-motiv" og en intern hydrogenbinding mellem rest 4 og 11. (tilpasset fra Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Fungerende Amylin Analog. J Med Chem. 2021 12. august;64(15):11183-11194.)
Nogle af de biologiske anvendelser af cagrilintid er:
Cagrilintid kan modulere aktiviteten af neuroner i hypothalamus, hjerneregionen, der styrer appetit og energibalance (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kan hæmme affyringen af orexigeniske neuroner, som stimulerer sult, og aktivere anorexigene neuroner, som undertrykker sult.For eksempel kan cagrilintid reducere ekspressionen af neuropeptid Y (NPY) og agouti-relateret peptid (AgRP), to potente orexigeniske peptider, og øge ekspressionen af proopiomelanocortin (POMC) og kokain- og amfetamin-reguleret transkript (CART), to anorexigene peptider, i den bueformede kerne af hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintid kan også forstærke den mættende virkning af leptin, et hormon, der signalerer kroppens energistatus.Leptin udskilles af fedtvæv og binder til leptinreceptorer på hypothalamus-neuroner, hæmmer orexigene neuroner og aktiverer anorexigene neuroner.Cagrilintide kan øge følsomheden af leptinreceptorer og forstærke leptin-induceret aktivering af signaltransducer og aktivator af transkription 3 (STAT3), en transkriptionsfaktor, der medierer leptins effekter på genekspression (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Disse effekter kan reducere fødeindtaget og øge energiforbruget, hvilket fører til vægttab.
Figur 2. Fødeindtagelse hos rotter efter subkutan administration af Cagrilintide 23. (tilpasset fra Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid kan regulere udskillelsen af insulin og glukagon, to hormoner, der kontrollerer blodsukkerniveauet.Cagrilintid kan hæmme glukagonsekretion fra alfaceller i bugspytkirtlen, hvilket forhindrer overdreven glucoseproduktion i leveren.Glukagon er et hormon, der stimulerer nedbrydningen af glykogen og syntesen af glucose i leveren, hvilket øger blodsukkerniveauet.Cagrilintid kan undertrykke glukagonudskillelse ved at binde sig til amylinreceptorer og calcitoninreceptorer på alfaceller, som er koblet til hæmmende G-proteiner, der reducerer cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) niveauer og calciumtilstrømning.Cagrilintid kan også forstærke insulinsekretion fra betaceller i bugspytkirtlen, hvilket øger glukoseoptagelsen i muskler og fedtvæv.Insulin er et hormon, der fremmer oplagringen af glucose som glykogen i leveren og musklerne, og omdannelsen af glucose til fedtsyrer i fedtvævet, hvilket sænker blodsukkerniveauet.Cagrilintid kan øge insulinsekretionen ved at binde sig til amylinreceptorer og calcitoninreceptorer på betaceller, som er koblet til stimulerende G-proteiner, der øger cAMP-niveauer og calciumtilstrømning.Disse effekter kan sænke blodsukkerniveauet og forbedre insulinfølsomheden, hvilket kan forebygge eller behandle type 2-diabetes (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid kan også påvirke funktionen af osteoblaster og osteoklaster, to typer celler, der er involveret i knogledannelse og resorption.Osteoblaster er ansvarlige for at producere ny knoglematrix, mens osteoklaster er ansvarlige for at nedbryde gammel knoglematrix.Balancen mellem osteoblaster og osteoklaster bestemmer knoglemassen og styrken.Cagrilintid kan stimulere osteoblastdifferentiering og aktivitet, hvilket øger knogledannelsen.Cagrilintid kan binde til amylinreceptorer og calcitoninreceptorer på osteoblaster, som aktiverer intracellulære signalveje, der fremmer osteoblastproliferation, overlevelse og matrixsyntese (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kan også øge ekspressionen af osteocalcin, en markør for osteoblastmodning og funktion (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid kan også hæmme osteoklastdifferentiering og -aktivitet, hvilket nedsætter knogleresorptionen.Cagrilintid kan binde til amylinreceptorer og calcitoninreceptorer på osteoklastprækursorer, som hæmmer deres fusion til modne osteoklaster (Cornish et al., 2015).Cagrilintid kan også reducere ekspressionen af tartrat-resistent sur fosfatase (TRAP), en markør for osteoklastaktivitet og knogleresorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Disse effekter kan forbedre knoglemineraltætheden og forebygge eller behandle osteoporose, en tilstand karakteriseret ved lav knoglemasse og øget risiko for frakturer (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
